近年来巨噬细胞在肺再生修复和纤维化发生中的作用引起了广泛的关注。随着单细胞测序技术的发展，巨噬细胞的异质性被逐步揭示。1月20日，上海科技大学生命科学与技术学院席莹课题组在国际学术期刊Cell Reports（《细胞报告》）上发表了题为“TWEAK-Fn14 signaling protects mice from pulmonary fibrosis by inhibiting fibroblast activation and recruiting pro-regenerative macrophages”的研究论文,揭示了TWEAK-Fn14信号通路在肺纤维化中的保护性作用，并发现肺部损伤后单核来源的巨噬细胞被招募进入肺组织，随着时间和空间的演进这些细胞在损伤修复过程中发挥着促炎、促纤维化、促组织再生的作用。
肺纤维化是一种慢性进展性呼吸系统疾病，其特征是细胞外基质大量沉积，导致气体交换功能丧失。肺纤维化中最常见的一类是特发性肺纤维化（IPF），该病的中位生存期只有2-3年。目前IPF的治疗手段局限于肺移植和抗纤维化药物的使用。肺移植因为供体有限、价格昂贵而阻碍了其广泛的应用。而FDA批准的两个药物，吡非尼酮和尼达尼布，只能减缓该疾病的进展。因此，深入理解IPF的发病机制，发现新的治疗靶点已经成为迫切需求。
研究人员利用CellChat分析已发表的IPF病人单细胞转录组数据中巨噬细胞和成纤维细胞的相互作用，发现TWEAK-Fn14信号通路显著上调。Fn14是最小的TNF受体超家族成员，是由129个氨基酸组成的I型跨膜蛋白。TWEAK是TNF超家族成员，通过结合细胞表面Fn14，调控包括增殖、迁移、分化、凋亡、血管生成和炎症反应等多种细胞活动。纤维化肺组织中，Fn14表达量增加，主要表达在激活的成纤维细胞中。TWEAK-Fn14 信号通路一方面降低成纤维细胞的TGFβ信号活性，抑制成纤维细胞的激活和细胞外基质合成；另一方面激活成纤维细胞的NF-κB活性，诱导趋化因子的表达，进而招募单核细胞/巨噬细胞进入肺中（图1）。因此，Fn14基因敲除小鼠表现为更严重的肺纤维化，细胞外基质合成增加，巨噬细胞数量减少。
图1. TWEAK/Fn14信号通路在肺纤维化中的作用
通过对肺纤维化模型中巨噬细胞的单细胞转录组分析，研究人员发现Fn14敲除后，巨噬细胞数量显著减少，尤其是一群介于肺泡巨噬细胞（AM）和间质巨噬细胞(IM)之间的巨噬细胞（命名为IntermM）大量减少，说明Fn14敲除不仅减少了巨噬细胞的招募，也抑制了其分化进程。IntermM和AM一样可以促进肺泡类器官的形成，说明其具有促进肺再生修复的功能。单细胞转录组分析显示，被招募进入肺部的巨噬细胞会经过促炎（MHCIIhi IM）、促纤维化（SPP1hi IM）最终向促再生修复（IntermM和 AM）的巨噬细胞演化。总的来说，该研究发现TWEAK-Fn14信号通路介导巨噬细胞和成纤维细胞的互作，在肺纤维化中发挥保护性作用。
上海科技大学生命学院2022级博士生刘莉和吴佩为论文的共同第一作者。共同通讯作者包括上科大生命学院席莹教授、南京鼓楼医院孙凌云教授、上海肺科医院刘修诚教授和上海华东医院沈晓咏教授。上海科技大学为第一完成单位。
沪公网安备 31011502006855号