11月1日，上海科技大学生命科学与技术学院朱焕乎课题组在PLOS Biology在线发表了题为“Free long-chain fatty acids trigger early postembryonic development in starved Caenorhabditis elegans by suppressing mTORC1”的研究论文。该工作发现，游离长链脂肪酸（一种常见的营养分子）可以在没有其他营养分子的帮助下，作为一种信号分子帮助新出生的动物开启生长发育。这说明在三大宏营养要素中，对生长发育开启最重要的营养可能并非是通常所认为的糖或氨基酸，而是通常被忽视的脂肪酸。
营养对生长发育至关重要。近年来的研究表明，营养不仅提供了生长必需的物质和能量，还可能通过影响体内的营养感知通路，为生长发育提供决定性的信号。因此，包括人类在内的很多动物在饥饿时，会选择减缓甚至停止发育，以减少营养匮乏带来的负面影响。由于生长发育需要的营养分子众多，就引发了一个有趣的问题：在这一发育决策过程中，动物究竟如何来判断营养是否充足？
研究采用秀丽线虫作为动物模型，这一模型不仅在营养需求和代谢调控基因上与人类类似，还具有一个独特优势——可以在营养匮乏甚至完全饥饿的情况下进入保护性的发育停滞（滞育），从而存活很长一段时间。利用秀丽线虫的这一特点，团队在先前的工作中设计了一个场景，让秀丽线虫在食物相当匮乏（相当于正常食物的1/10）的情况下生长。线虫不出意料地停滞在三龄幼虫阶段（相当于人类的青春期）。然而，研究者发现，食物中额外添加一种富含于牛羊肉及奶制品中的营养分子单甲基支链脂肪酸，可以作为一种食物氨基酸丰度的信号分子，通过激活重要的mTORC1营养感知通路，“说服”线虫退出保护性的滞育，从而导致其快速死亡。也就是说，一种由氨基酸代谢而来的脂肪酸分子，就可以让线虫作出“食物充足”的决定。但该工作仍存在一些不尽如人意之处：例如环境中少量其他营养分子的存在，以及秀丽线虫的迅速死亡是否一定指征发育，从而使研究结果可能有其他解释。因此，为了更深入探讨营养与发育调控的关系，研究者需要一个更为“干净”的模型。
本文的新模型基于一个生物中普遍存在的现象，当秀丽线虫从卵中孵化出来后，会根据食物存在与否来决定是否生长。食物中存在一种或数种营养分子，能够使线虫作出生长发育的决策。那么，这种（些）关键的营养分子究竟是什么呢？研究者分别为刚孵化的幼虫单独提供了三类宏观营养素：葡萄糖、氨基酸混合物和棕榈酸，以观察何种营养能让线虫开启生长。实验结果大大出乎意料——低浓度（100µM）的软脂酸等长链脂肪酸，就足以在没有任何其他营养的情况下，单独开启秀丽线虫的发育进程；而高浓度的葡萄糖，氨基酸（30-60mM），甚至两者的混合物都无法起到类似作用（尽管理论上它们在体内能被代谢转化为脂肪酸）。对不同组织细胞的荧光标记、行为学测试和全转录组分析进一步验证了这一胚后发育表型。研究者将这种脂肪酸单独激活动物个体发育的现象称为“FEDUS”(Free palmitic acid initiated Early postembryonic Development Under Starvation，游离长链脂肪酸在饥饿条件下引发早期胚后发育)。
另一个有趣的发现是，mTORC1——一种被公认为促进细胞和动物生长的关键营养感知信号枢纽，在此脂肪酸激活发育过程中并不必需。与之相反，研究者发现mTORC1活性下降反而可以在没有任何营养（包括脂肪酸）的情况下启动秀丽线虫的发育；而组成型激活的mTORC1则抑制了脂肪酸激活的发育。这表明，通常被视为营养感应器和发育促进因子的mTORC1，其失活反而对于启动发育是必要且充分的。进一步研究发现， mTORC1的活性下调通过促进自噬来提供更多的营养。此外还发现尽管自噬是必需的，仅仅激活自噬不足以启动发育，表明了mTORC1的活性下调在启动发育发挥了更为重要的信号角色。
针对脂肪酸在激活发育的过程中所扮演的角色，研究人员通过一系列的实验，发现脂肪酸并非作为关键物质或能量的提供者，而是通过信号激活核受体NHR-49/80（哺乳动物中的PPARα），导致肠道过氧化物酶体向肠壁（顶膜区）迁移，并分泌出一种未知的激素。这种由过氧化物酶体产生的激素会被化学感觉神经元（相当于线虫的鼻子）感知，并调节胰岛素样神经肽的分泌，及其下游核受体DAF-12（哺乳动物中的NR1I2），进一步协调整个动物的发育过程。
综上表明，在秀丽线虫胚后发育开启的最初阶段，食物中长链脂肪酸扮演了极其重要的角色。在此过程中，脂肪酸并非主要作为“营养物质”为个体提供物质及能量，而是通过传递一个积极信号来激活个体的发育。换而言之，依附在脂肪酸这个营养分子上的发育信号，才是秀丽线虫发育的真正推动者。该研究提供了一种启示：尽管从理论上来说，营养分子的信号功能最初应该源自其本身的营养价值；但事实上其不再仅仅局限于反映其本身的营养价值，而起到一种超越本身的更加重要的发育信号作用。如果这一结论在高等动物中也同样被验证，可能需要重新定义对营养分子的认识。
该论文由上海科技大学与上海中医药大学合作完成。上海科技大学生命科学与技术学院朱焕乎课题组2021级博士研究生阮美煜和2022级博士研究生许凡为论文的共同第一作者，朱焕乎教授为通讯作者。上海科技大学为该论文的第一单位。上海中医药大学的黄诚教授和博士研究生于静也为该论文做出了重要贡献。
论文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3002841
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